En el año 2000, Douglas Hanahan (Seattle, EE UU, 74 años) publicó junto a Robert Weinberg The Hallmarks of Cancer (Las señales distintivas del cáncer), uno de los artículos más influyentes de la historia de la investigación sobre la enfermedad. Los dos investigadores se encontraron en una conferencia en Hawái y coincidieron en la necesidad de afrontar una tarea monumental: dar sentido a la complejidad abrumadora de los cientos de enfermedades a las que nos referimos con una sola palabra.. Seguir leyendo
El científico es autor de uno de los artículos más influyentes de la historia de la investigación de los tumores
En el año 2000, Douglas Hanahan (Seattle, EE UU, 74 años) publicó junto a Robert WeinbergThe Hallmarks of Cancer (Las señales distintivas del cáncer), uno de los artículos más influyentes de la historia de la investigación sobre la enfermedad. Los dos investigadores se encontraron en una conferencia en Hawái y coincidieron en la necesidad de afrontar una tarea monumental: dar sentido a la complejidad abrumadora de los cientos de enfermedades a las que nos referimos con una sola palabra.. “Había demasiada complejidad y ninguna claridad, respuestas variables a la terapia y un verdadero diluvio de datos que describe características de diferentes tumores”, explica Hananhan en una charla con EL PAÍS por videoconferencia desde Lausana, donde es director emérito del Instituto Suizo de Investigación Experimental sobre el Cáncer en la EPFL (École Polytechnique Fédérale de Lausanne). “Y así comenzamos a trabajar en la idea de que, quizá, había unos principios subyacentes que explican esta diversidad escurridiza”, recuerda.. En su primera síntesis, que se ha ido actualizando y acaba de publicar su última versión en la revista Cell, Hanahan y Weinberg describieron a grupos de células rebeldes que no respetan las exquisitas reglas que mantienen la armonía entre los millones de células del organismo y escapan a los sistemas de seguridad que intentan mantener el orden. Encontraron seis características distintivas entre estas células que no respetan las normas sobre cuándo dividirse, cuándo dejar de hacerlo, cuándo morir y cómo cooperar con las demás para que los órganos funcionen.. La primera característica es que, a diferencia de las células normales, que solo se dividen cuando el organismo se lo pide, las cancerígenas proliferan cuando quieren y sin fin. El segundo rasgo es que son capaces de evadir los frenos moleculares que detienen esa proliferación cuando ya no hay espacio para crecer o alimento para hacerlo. El tercero es que se resisten a la muerte celular programada que, normalmente, obliga a las células dañadas a suicidarse. El cuarto superpoder es que son prácticamente inmortales. Las células normales tienen un límite de divisiones, pero las cancerosas pueden dividirse hasta el infinito manteniendo jóvenes sus cromosomas. El quinto rasgo distintivo es la capacidad para acceder a los vasos sanguíneos del cuerpo o crear nuevos para acceder al oxígeno y los nutrientes necesarios para sostener su crecimiento desaforado. Y, por último, la habilidad para viajar a otros tejidos y colonizarlos, sin respetar el lugar que les corresponde en el cuerpo, como hacen las células sanas.. En una revisión de 2011 se añadieron otros rasgos, como la evasión del sistema inmune, que ese mismo año coincidió con la aparición de los primeros fármacos inmunoterápicos, que han revolucionado el tratamiento del cáncer, o un elemento habilitador, como la inflamación crónica. En 2022, se añadieron otras características, como la capacidad de las células para cambiar su identidad y adaptarse a los medicamentos, o para reclutar y reprogramar a células normales y convertirlas en cómplices del crimen de las rebeldes.. Pregunta. La complejidad del cáncer que querían abordar en su primer artículo, ¿se ha vuelto más manejable en estos últimos 25 años o la información acumulada en ese tiempo hace su comprensión aún más difícil?. Respuesta. El concepto de las características distintivas es una forma de racionalizar la complejidad del cáncer y darse cuenta de que hay una serie de barreras y obstáculos que el organismo establece para evitar que ocurran cosas como el cáncer. En los tumores sintomáticos vemos órganos fuera de la ley que han aprendido a evadir todos estos mecanismos protectores. Esto ha sido muy valioso, pero no podemos explicar la complejidad subyacente de por qué diferentes tumores utilizan mecanismos tan diversos y tienen características tan distintas.. P. En total, hay muchas capacidades distintivas de los tumores, pero supongo que el peso de cada rasgo es diferente en cada tipo de tumor y, como describen en sus artículos, las capacidades se activan en momentos distintos del proceso, y serán distintas en cada individuo. ¿Hay alguna manera de saber el peso que se debe dar a cada característica distintiva, en cada momento de la evolución de la enfermedad y en cada individuo, para afinar con el tratamiento?. R. Esa es una gran pregunta para el futuro. Está muy claro que, incluso si necesitas estas diferentes capacidades, pueden surgir en momentos diferentes durante el desarrollo y la progresión de un tumor individual, incluso dentro de pacientes con exactamente el mismo tipo de tumor. No todo es estrictamente lineal. Pero, antes que nada, la proliferación continua es realmente la característica subyacente del cáncer, que diferencia estas enfermedades de otras como las neurodegenerativas, que no tienen esa expansión proliferativa.. Más allá de eso, la pregunta es: ¿qué características distintivas adquieren, cuándo, cuán importantes son en diferentes etapas del desarrollo del tumor y la progresión del tumor y las respuestas a la terapia?. P. ¿Y ese conocimiento ya se usa con pacientes en los hospitales?. R. La adquisición secuencial de estas capacidades distintivas es algo que señalamos desde el principio, y hay fármacos que se están desarrollando contra, prácticamente, todas esas capacidades, pero la decisión de qué fármaco utilizar o cuándo sigue siendo algo muy empírico.. P. ¿Hay algunas características distintivas que han sido más fáciles de atacar que otras?. R. En 2011, señalamos que virtualmente todas podían ser atacadas. Aproximadamente, la mitad de ellas tienen fármacos clínicamente validados. En otras, hay fármacos que se han probado en modelos animales, pero no han llegado a ser aprobados para tratar pacientes.. P. Para este desafío, ¿cree que, por ejemplo, la potencia de tecnologías como la inteligencia artificial puede ser útil para utilizar vuestro marco y generar soluciones para quienes sufren el cáncer?. R. El objetivo es poder interrogar tumores de pacientes individuales, para identificar qué características distintivas del cáncer son las más importantes en ese paciente concreto y en un momento determinado de la enfermedad. Esa información permitiría decidir cuáles son las mejores dianas terapéuticas y, por tanto, qué fármacos podrían ser más eficaces.. En este contexto, sugiero que la llamada patología digital —que analiza biopsias de pacientes mediante aprendizaje automático e inteligencia artificial— va a aportar numerosas ideas nuevas sobre qué características distintivas están realmente operativas en cada tumor.. Mirando hacia el futuro, esto abre una gran oportunidad. No solo a partir de biopsias de tejido clásicas, sino también mediante las llamadas biopsias líquidas, en las que se analizan sangre u otros fluidos corporales en busca de señales de cáncer. Estas técnicas podrían ayudar a identificar qué características son dominantes en cada caso.. Además, las tecnologías de imagen —como la resonancia magnética, el ultrasonido u otras modalidades— se están volviendo cada vez más sofisticadas y basadas en mecanismos biológicos, lo que permite extraer información funcional, no solo anatómica.. En conjunto, todo esto sugiere que en el futuro será posible reconocer la heterogeneidad tumoral de cada paciente y, a partir de ella, afirmar que este paciente depende especialmente de una capacidad distintiva concreta. En consecuencia, se podrá dirigir el tratamiento a interrumpir esa capacidad específica mediante fármacos diseñados para ello.. P. Usted es físico de formación y los físicos han tenido mucho éxito creando modelos para entender la complejidad del mundo que nos rodea. Pero no sé si el tipo de complejidad del que estamos hablando es el mismo que el que tratan de resolver modelos como los cosmológicos.. R. Cuando nos planteamos la pregunta en 2000, pensábamos que, quizá en 25 años, este sería un sistema completamente lógico, pero creo que todavía estamos muy lejos.. P. ¿Cree que su idea ha sido útil en el desarrollo de terapias?. R. Mi hipótesis, para la cual hay algunos signos de luz, pero aún no resultados espectaculares, es que si estas capacidades distintivas son realmente independientes, es como un motor de automóvil. Tienes un sistema eléctrico, un sistema de combustible y un sistema para guiarlo. Y claramente la idea es que, si interrumpes por separado cada una de estas capacidades, puede que sea más difícil para el tumor adaptarse.. La analogía que hago es la noción en la guerra convencional de que entras por aire, por tierra y por mar. Una característica común a todas las terapias contra el cáncer en la mayoría de los pacientes es que desarrollan resistencia adaptativa. Los fármacos funcionan por un tiempo, y, a veces, los pacientes se curan, pero la mayoría de las veces los tumores desarrollan resistencia y hay una recaída. Una idea que he estado planteando durante la última década es que, si diriges terapias a la vez sobre diferentes capacidades distintivas, tal vez sería más difícil para el tumor resistir, pero no hay muchos estudios que hayan probado estas combinaciones terapéuticas.. P. Pero el cáncer es también una versión distorsionada de nuestro yo normal, y muchos de los procesos que están asociados a las características distintivas del cáncer son capacidades que son necesarias para el buen funcionamiento de nuestro organismo. ¿Es fácil realizar estos ataques a todas estas características sin hacer mucho daño a funciones necesarias?. R. Es correcto, pero muchas de las características no están operativas en la mayoría de las células la mayoría del tiempo, aunque claramente tienes un problema con la ventana terapéutica. Por ejemplo, la cicatrización de heridas implica cinco o seis de las nueve capacidades distintivas, pero la clave es que la cicatrización de heridas es transitoria: te haces la herida, se activan esas actividades, te curas y luego desaparecen. En el cáncer, no. Creo que atacar estas características distintivas va a ser factible porque procesos como el crecimiento de vasos sanguíneos o la respuesta inmune no están ocurriendo todo el tiempo.. De hecho, en el caso del sistema inmune, una de sus características distintivas es permitir que ataque y mate tumores. Una de las razones por las que no lo hace es que el sistema inmune trata de evitar la autoinmunidad. Sin embargo, está claro, a partir de estos inhibidores de puntos de control inmunes que han ganado el Premio Nobel, que es posible atacar tumores, incluso si eso implica algunos efectos secundarios con los que hay que lidiar. Así que este será, por supuesto, el desafío de cualquier tipo de monoterapia, pero también de cualquier terapia combinada que se dirija a varias características distintivas: ajustar los fármacos, la dosificación y el diseño del tratamiento para no causar toxicidad.. P. Hay gente que ya dice que los nuevos desarrollos tecnológicos harán posible la cura del cáncer en las próximas dos décadas. ¿Cree que es realista?. R. Ya estamos obteniendo curas en unos pocos pacientes. La clave va a ser tener todas estas nuevas tecnologías para interrogar tumores, idealmente con biopsias líquidas, con biopsias reales, con imágenes no invasivas, para que podamos ver no solo cómo se ve un tumor antes del tratamiento, sino cómo se está comportando durante el tratamiento. Así que si vemos que la resistencia adaptativa está entrando en acción y podemos identificar el tipo de resistencia adaptativa, podrías introducir otro fármaco que bloquee el mecanismo de resistencia adaptativa.. Algo que se dice a menudo es que lo que realmente necesitamos es cáncer sin enfermedad. No necesitamos una cura total. Para entenderlo, la mayoría de los hombres con 70 u 80 años tienen carcinomas de próstata. Hay muchos histólogos que miran una próstata y dicen: “Hay un cáncer”. Pero está contenida por todo tipo de controles y equilibrios en la próstata y solo estalla y escapa en una fracción de individuos. El resto de estos hombres viven vidas normales y mueren con un “cáncer de próstata indolente”.. Creo que puede ser que con estas capacidades de monitorizar cómo los tumores están respondiendo a la terapia con tecnologías cada vez más sofisticadas, podremos realmente mantener el cáncer bajo control para permitir que las personas vivan vidas normales.. No estoy convencido de que la IA por sí sola vaya a curar mágicamente el cáncer, pero el aprendizaje automático o la IA en combinación con la patología digital o las tecnologías de imagen no invasivas permitirá interrogar tumores en varias fases de su progresión y adaptar terapias.
